viernes, 16 de diciembre de 2016

El increíble efecto de la marihuana sobre el Parkinson

Larry Smith vive en Dakota del Sur, en Estados Unidos, y es una de las miles de personas en el mundo que sufre la enfermedad de Parkinson. En su caso el mal se manifiesta con un alto grado de disquinesia, movimientos involuntarios e incontrolables que dificultan su vida diaria. Los autores del documental "Ride with Larry", en el que se cuenta su día a día, han publicado recientemente una impactante escena de la película en la que Larry prueba un extracto de marihuana y a los pocos minutos sus movimientos cesan y aparece mucho más "controlado" ante las cámaras. 

El neurocientífico Daniele Piomelli habla en el documental que puedes ver al final,  de la gran frustración que supone para investigadores como él conocer que algunos de los componentes de la marihuana tienen estos efectos pero que por cuestiones políticas o financieras no se han terminado de desarrollar. "Sabemos que la marihuana de uso médico controla la disquinesia", dice la esposa de Larry, "pero no está disponible para nosotros". ¿Cuál es el motivo para que esta propiedad de la marihuana no haya sido explotada por las empresas farmacéuticas? ¿De verdad alguien está frenando su puesta en marcha?

"Sí hay bastantes evidencias en modelos animales de que los agonistas cannabinoides reducen las disquinesias, que es el efecto que tienen sobre este señor", explica a Next Moisés García, investigador en cannabinoides y enfermedades neurodegenerativas (ULPGC). El problema, explica, es doble: por un lado, este tipo de estrategia podría servir a algunos pacientes de párkinson, pero podría ser fatal para otros, los que presentan inhibición del movimiento o bradiquinesia. Por otro lado, aunque esto se ha comprobado con modelos animales, sí reconoce que hay una falta de ensayos clínicos provocada, en parte, por los prejuicios de las autoridades. "Hay muchos modelos preclínicos, en los que se usa un cannabinoide y se ve que remiten los síntomas, el problema es que quien tiene que aprobar los ensayos clínicos piensa a veces que es algo considerado como droga", explica. "Por eso en humanos solo hay casos anecdóticos como el del vídeo, o casos de pacientes con Tourette que se tomó marihuana y se calmaron sus síntomas". En una revisión bastante completa publicada hace unos meses en la revista Neurotherapeutics se apunta precisamente este problema: “hay más testimonios individuales que estudios controlados, lo que hace difícil las recomendaciones basadas en la evidencia”.

¿Qué le está sucediendo exactamente a Larry en el vídeo? En primer lugar hay que saber en qué consiste la enfermedad de Parkinson, que a todos los efectos es una forma de parálisis provocada por la desaparición de la sustancia nigra, que es la que permite a nuestro cerebro segregar un transmisor llamado dopamina. Es la falta de este neurotransmisor la que provoca los trastornos de movimiento que se manifiestan casi siempre en forma de bloqueo y rigidez, y en menor grado en forma de temblores rítmicos, diferentes de las sacudidas que sufre Larry, que son consecuencia del medicamento. "Los cannabinoides son inhibidores del movimiento, por eso cuando alguien consume marihuana se queda "apalancado", explica García. "El cuerpo tiene receptores CB1 que están en las neuronas y cuando reciben alta dosis de THC hiperactivan el sistema y los pacientes con disquinesia recuperan el movimiento normal".

Para el catedrático Javier Fernández-Ruiz, en cambio, el vídeo "no tiene pinta de ser muy real". "El cannabis no produce ese tipo de cosas que se ven ahí", explica este investigador en cannabinoides y enfermedades neurodegenerativas. Para él, el documental no tiene valor de prueba, puesto que "tienen una intencionalidad" y "no refleja la realidad", ya que se trata de un paciente aislado y en Medicina necesitas que se vea el efecto en muchos pacientes, que se repliquen, e incluso no sabemos qué pasaría si Larry hubiera tomado placebo. "Estas cosas tocan el corazón de la gente, pero no se pueden decir con tanta alegría", asegura Fernández-Ruiz. En su larga carrera trabajando con cannabinoides, el especialista reconoce que el efecto sí se produce en animales de laboratorio. "Pero en los pacientes es difícil hablar de un único tratamiento", matiza, "los que tiemblan son solo alrededor de un 30 por ciento, y quizá una mezcla que lleve THC podría tener un efecto positivo, pero para el 70 por ciento están habitualmente rígidos sería agravar la sintomatología".

Para Fernández-Ruiz el problema básico está en la heterogeneidad de la enfermedad, que se manifiesta de muchas maneras. Por otro lado, las sacudidas de Larry seguramente no las produce el párkinson, sino el medicamento que se utiliza para mitigarlo, la levodopa. "Y ahí también tenemos controversia, porque activar o bloquear los receptores puede tener efectos beneficiosos o perjudiciales", explica. "Es muy complejo, por eso soy muy reacio a dar noticias esperanzadoras". En este momento, relata, la investigación camina en una combinación de fármacos que actúen para todo. "El problema del THC a veces agrava la rigidez, por eso se trabaja con una alternativa que es el THCV o tetrahidrocannabivarina, que farmacológicamente no activa el CB1 pero lo bloquea, y parece muy bueno para párkinson, de hecho es posible que la compañía GW desarrolle un medicamento basado en este cannabinoide en el futuro".


Precisamente esta compañía tiene un medicamento aprobado en España llamado Sativex, para tratar los espasmos asociados a la esclerosis múltiple. "El hecho de que haya un fármaco en el mercado que ya ha pasado la fase de seguridad del compuesto hace más fácil hacer ensayos clínicos", explica Moisés García. "Se cultivan plantas que son clones, todas en las mismas condiciones, para asegurar que tienen las mismas dosis de THC", explica el investigador. El gran problema cuando se utiliza marihuana terapéutica, como la que se administra Larry Smith en el vídeo mediante un aceite que se coloca debajo de la lengua, o cuando se fuma o se vaporiza, "es que no sabes la cantidad que estás administrando". Respecto al tratamiento individual de Larry, Fernández Ruiz cree que como solución personal es comprensible. "Cualquiera aplaudiríamos que un paciente tome eso porque le va bien, pero el trabajo de los investigadores es buscar fármacos que puedan servir a la mayor parte de pacientes", matiza.

“El problema es que todos los ensayos con cannabinoides para párkinson han sido fallidos de momento”

Respecto al motivo por el cual no se haya desarrollado un medicamento con cannabinoides para tratar el párkinson, Fernández-Ruiz también discrepa. "Reconozco que puede existir ese prejuicio, pero no creo que sea la clave del asunto", explica a Next. "Recurrimos a veces a eso para justificar por qué no progresamos". El Plan Nacional de Biomedicina está plagado de proyectos que están investigando los cannabinoides para las patologías, insiste. Él mismo tiene un proyecto para desarrollar un fármaco para la enfermedad de Huntington y otro para esclerosis, así que no ve que haya cortapisas para la investigación básica. "El problema es que todos los ensayos con cannabinoides para párkinson han sido fallidos de momento", explica, "tanto para disquinesia como para otros síntomas". Y ello a pesar de que en los animales funciona bien, pero en ratas y ratones se produce un modelo de la enfermedad y son todos son muy homogéneos, todos con porcentaje de lesión muy parecida, mientras que en la patología los pacientes son muy heterogéneos. Otro factor importante es que el mecanismo de acción de los cannabinoides se ha descubierto muy recientemente - en los años 90, frente a los opioides que se describieron en los 70. "Esto ha hecho que durante mucho tiempo permanecieran ignorados porque no se sabía cómo funcionaban", concluye el investigador, lo que unido a que son sustancias muy grasas, que no se disuelven en agua, ha retrasado el desarrollo de medicamentos y la investigación".

Cannabinoides para recién nacidos
Uno de los casos más interesantes y prometedores en investigación con cannabinoides es el que lidera el español José Antonio Martínez Orgado desde hace más de diez años. En su caso investigan con el cannabidiol, el componente clave y no psicoactivo de la marihuana, y su aplicación en bebés que han sufrido hipoxis isquémica, lo que se suele denominar como falta de oxígeno durante el parto. Hasta ahora, el problema- que deja daños cerebrales y daños irreversibles en la mitad de los casos - se trata con hipotermia, es decir, se les baja la temperatura para controlar la inflamación, pero Martínez Orgado lleva años probando otra estrategia en animales, dadas las características de estas moléculas. "Esta sustancia es un potentísimo antiinflamatorio y antioxidante, algo que resulta muy útil contra los daños en el cerebro del recién nacido", explica. "Lo que hemos estado haciendo estos diez años es todos los estudios preclínicos, en animales de experimentación, para demostrar que es eficaz, cómo funciona, si colabora con la hipotermia...". Y lo que han visto es que no solo es beneficioso, sino que en combinación con la bajada de temperatura se consiguen grandes resultados.

"El tratamiento en animales reduce el número de neuronas muertas y la exploración neuronal se normaliza, es decir, la recuperación a nivel funcional es prácticamente total". A esto hay que sumarle que el tratamiento es eficaz hasta 18 horas después del nacimiento, un plazo mayor que la hipotermia, que debe ser aplicada antes de seis horas. Esto se ha visto en ratones, ratas y cerditos, que son un modelo muy útil para estudiar los efectos de un medicamento en bebés. La investigación se encuentra ahora en Fase 1, a la espera de que las autoridades aprueben los ensayos clínicos y quizá se podrían tener resultados en apenas un año. Respecto a los prejuicios sobre las investigaciones con cannabinoides, Martínez Orgado también ha vivido algunas a anécdotas. "Como tiene el prefijo cannab-”, recuerda, “cuando presentaba los datos era la rechifla. Todo el mundo venía a darte codazos y a decirte 'le vas a dar porretes a los niños'. Las primeras quinientas veces te ríes", explica, "pero no tiene gracia porque nadie hace lo mismo con los medicamentos basados en opioides, que al fin y al cabo es lo mismo".

A pesar de todo, el sistema no está frenando la investigación con este tipo de sustancias, más bien al contrario, pues se trata de un campo prometedor. "Ahora mismo el cannabidiol se está usando en tres o cuatro ensayos clínicos con epilepsias intratables en niños", explica. "Así que sí que hay ensayos clínicos. Lo que pasa es que la gente a veces se olvida de que la ciencia de cannabinoides no lleva tanto tiempo y que pasa mucho tiempo desde que descubres algo hasta que lo llevas a la clínica. Nosotros llevamos diez años". Entre los motivos que llevan a que haya pocos medicamentos basados en cannabinoides, también los que se utilizan contra el párkinson, cita el mismo que los otros dos investigadores: se trata de principios extraídos de una planta, así que no son muy rentables para las empresas farmacéuticas. "El interés de la industria es discreto", apunta, "no tanto por prejuicio contra la marihuana, sino porque los cannabinoides no se pueden patentar, así que mucho dinero mucho no vas a ganar".





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